米乐|米乐·M6(China)官方网站正在结直肠癌（CRC）范围，医疗技艺发扬日月牙异，人们对精准医学的商讨也不竭深刻，新的药物和医治计划不竭被寻求。精准医治计谋的拟定须要深刻会意mCRC的分子特色，为患者供给更为有用和性子化的医治抉择。2024 ASCO GI对如今靶向、免疫医治计划实行了新的协同计划寻求。本期GI医声特邀云南省肿瘤病院谢琳讲授、姑苏大学从属第一病院朱虹讲授、首都医科大学从属北京潞河病院王莉讲授
MSI-H/dMMR的患者正在全豹结直肠癌（CRC）患者中约占12%~15%，而正在晚期CRC患者中，仅占 4%~5%1。MSI-H/dMMR的CRC患者对尺度化疗计划不敏锐，预后较差。不过此类患者具有较高的肿瘤突变负荷以及更繁茂的免疫细胞浸润，这些特色使得 MSI-H/dMMR的CRC患者可能从免疫医治中获益。基于2期CheckMate 142商讨2，纳武利尤单抗±伊匹木单抗（NIVO±IPI）正在良众邦度获批用于经治MSI-H/dMMR mCRC患者的医治。不日，正在2024 年ASCO GI大会上，商讨职员揭橥了CheckMate-8HW的3期商讨结果，比照NIVO＋IPI vs NIVO/化疗用于MSI-H/dMMR mCRC患者的疗效和平安性3。本次ASCO GI大会初度揭橥了该商讨NIVO+IPI组与化疗组的中期剖析结果。
该商讨纳入了未经医治的MSI-H/dMMR、不成切除或迁移性结直肠癌（mCRC）患者。遵循2：2：1随机化分组，分袂接收以下医治：
3) 化疗±靶向医治（FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗）。
全豹患者络续医治直至疾病发扬、不成耐受的毒性，或NIVO±IPI医治络续2年。化疗组的患者正在发作疾病发扬后，允诺交叉至NIVO±IPI医治队伍。双重厉重止境是正在MSI-H/dMMR mCRC患者中，盲法独立主题审查（BICR）评估的NIVO+IPI vs化疗（一线）的PFS，以及NIVO+IPI vs NIVO（全豹线）的PFS。
正在全豹经主题实行室检测确认MSI-H/dMMR状况的一线医治患者中，NIVO+IPI （n=171）相较化疗（n=84）可明显、大幅刷新患者经BICR评估的PFS，中位随访功夫 24.3个月时，NIVO+IPI组的中位PFS 未到达，化疗组的中位PFS 5.9个月。疾病发扬或灭亡危机低落79%（HR 0.21, p0.0001）。
未浮现新的平安性信号。NIVO+IPI组和化疗组3/4级医治联系不良事故（TRAE）发作率分袂为23%和48%。3/4级急急TRAE发作率均为16%，NIVO+IPI组和化疗组因TRAE导致停药的患者比例分袂为 17% vs 32%。
享福省政府出格津贴专家；兴滇英才名医；云南省医学学科发动人；云南省中青年学术科技发动人；美邦Emory 大学医学院肿瘤商讨核心访谒学者
云南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会主任委员；云南省转化医学会消化肿瘤分会主任委员；CSWOG青年委员会副主任委员；CSCO胆道专业委员会委员，CSCO肿瘤养分医治专家委员会，CACA抗肿瘤药物委员会委员，CACA中西医整合神经内排泄肿瘤委员会，胰腺癌专委会常委，CACA中西医整合胆道肿瘤专委会，癌前病变委员会委员等众个邦度、省级专业委员会委员
近5年主理邦度自然科学基金2项和云南省级要点基金等共计8项；获云南省科技发展奖特等奖1项，二 ,三等奖及云南省卫生科技功效奖6项。以第一作家或通讯作家揭晓论文60余篇，此中SCI收录24篇。单篇影响因子最高15.828。出书以主编，副主编身份出书专著或教材6部，参编4部。商讨功效申请邦度专利并获授权6项（此中发现专利5项，适用新型专利1项）
MSI-H/dMMR CRC由人类错配修复卵白基因（MMR基因）突变导致的错配性能修复缺陷（dMMR）惹起，对化疗不敏锐，临床预后较差。近年来，众项商讨证明了MSI-H/dMMR mCRC患者属于免疫医治敏锐上风人群；目前免疫医治也已成为这个人患者的一线尺度医治。KEYNOTE-177商讨开启了CRC免疫医治新时期，随机III期KEYNOTE-177商讨结果显示，一线运用帕博利珠单抗中位PFS降低至16.5个月，明显优于化疗组的8.2个月（P=0.0002），且客观缓解率（ORR）更高（43.8% vs 33.1%）4。不过，正在统计学上，帕博利珠单抗医治患者的OS并未优于化疗组患者，提示免疫单药疗效有限。
为此，商讨者进一步寻求了“双免协同”计划，正在NIVO（PD-1箝制剂）的根基上协同另免疫医治药物IPI（CTLA-4箝制剂）。这些寻求正在II期临床试验CheckMate-142商讨2中得到了可喜的结果，NIVO+IPI一线医治MSI-H/dMMR mCRC患者的ORR为69%。本次ASCO GI大会揭橥的CheckMate-8HW商讨是首个评估NIVO+IPI一线医治MSI-H/dMMR mCRC患者的3期临床试验3。结果显示，与尺度化疗（有或没有靶向医治）比拟，NIVO+IPI一线医治明显耽误了PFS，疾病发扬或灭亡危机低落了79%，到达了商讨的厉重止境，并加强了双重免疫医治计划行动一线mCRC的潜正在医治抉择。
NIVO+IPI的出众疗效不妨得益于PD-1箝制剂协同CTLA-4箝制剂具有双重箝制影响。NIVO厉重影响于肿瘤微处境内的效应阶段，通过阻断PD-1/PD-L1途径，可使得活化的T细胞能确切识别、杀伤肿瘤细胞；而IPI的影响阶段更早，厉重影响于淋巴构制内T细胞的诱导阶段，通过阻断CTLA-4使T细胞增殖、活化。二者协同运用，不但众阻断了一条肿瘤免疫遁逸通道，使得个人PD-1箝制剂单药无效的人群也不妨出现应答；也可使得起效的机缘更为提前，从而希望刷新既往PD-1箝制剂单药再现出的早期发扬题目。
前CheckMate-8HW商讨仍正在实行中，盼望更众有利的临床证据揭橥，为MSI-H/dMMR mCRC患者带来尤其丰盛且高效的医治抉择。
曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI，TAS-102）是迁移性结直肠癌（mCRC）患者常用的尺度三线医治计划之一。跟着寻求的深刻，FTD/TPI+BEV协同计划医治mCRC的SUNLIGHT商讨也揭橥了联系结果。然而，FTD/TPI+BEV的血液学毒性也受到眷注。有众项Ⅱ期商讨浮现，将FTD/TPI+BEV的运用从间隔4周给药（2周给药，2周停药）安排为双周给药（1周给药，1周停药），可能低落血液学毒性。为了进一步评估间隔4周的FTD/TPI单药医治与双周FTD/TPI协同BEV医治的疗效，发展了这项JCOG2014（ROBiTS）商讨5。
该商讨是一项怒放标签、众核心、III 期试验，以 1:1 的比例随机分派A组（FTD/TPI，间隔4周）和B组（FTD/TPI+BEV，双周）。厉重止境是总生计期（OS）。次要止境是无发扬生计期（PFS）、缓解率（RR）、疾病职掌率（DCR）和平安性。
思考到SUNLIGHT试验的结果，本商讨提前终止。2022年1月至2023年2月时代，共有152例患者被随机分组（A组75名，B组77名）。两组患者基线特色均衡米乐M6官方网站。
与间隔4周的FTD/TPI单药医治比拟，双周FTD/TPI协同BEV医治mCRC患者的晚期化疗可耽误PFS并低落血液学毒性。
目前mCRC的尺度三线医治厉重囊括小分子抗血管天生药物瑞戈非尼和呋喹替尼、以及化疗药物FTD/TPI。既往众项商讨（如RECOURSE商讨、TERRA商讨）证明，与慰劳剂比拟，FTD/TPI可刷新患者疗效。然而，FTD/TPI刷新患者生计的幅度仍有待晋升，为进一步降低FTD/TPI正在三线医治中的疗效，FTD/TPI协同贝伐珠单抗的计划被提出6。2020年，日本商讨者发展了BiTS商讨。该商讨是一项前瞻性、怒放标签、单臂、众核心Ib/II期商讨，旨正在评估难治性mCRC患者采用双周FTD/TPI协同BEV的疗效。结果显示，与间隔4周FTD/TPI+BEV计划比拟，FTD/TPI+BEV的双周计划可明显低落3级以上中性粒细胞削减症，但未能得回OS清楚刷新。究其缘故，不妨与商讨中贝伐珠单抗等抗VEGF箝制剂的经治比例高联系（BiTS商讨中，既往接收过抗VEGF箝制剂的比例达100%）7。从外面上来讲，纯洁抗血管医治根基上，络续抗血管医治更有助于使肿瘤休息或退却、以及肿瘤更生血管削减。本次发展的III期ROBiTS商讨旨正在确认两周FTD/TPI+BEV比照周围FTD/TPI单药医治是否优效性。尽量PFS和血液学毒性得回刷新，但OS未得回优效结果5。所以，临床使用FTD/TPI+贝伐珠单抗的双周计划时需集合患者环境留神抉择。目前该商讨OS等永久数据仍正在进一步随访中。除了上述商讨外，REGTAS商讨也研商了FTD/TPI协同抗血管天生药物医治mCRC的疗效及平安性。商讨结果显示，FTD/TPI与瑞戈非尼的协同计划正在DCR、PFS和OS方面发现出精良获益，且整个人群关于协同计划可耐受。所以，REGTAS计划希望成作难治性mCRC后线。
除了瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102以外，极少新兴的小分子药物也连接被研发，并正在极少临床商讨中开头证明了其有用性，为迁移性结直肠癌的三线医治带来更众愿望。另有极少协同用丹方案的推出及用药按序对患者生计预后的影响，同样须要大方临床商讨去证明其为患者带来的临床获益。
依据UGT1A1基因分型，mCRC患者采用瑞戈非尼+伊立替康剂量递增FOLFIRI计划的商讨数据揭橥
这项众核心、II期、随机、怒放标签、双臂平行试验旨正在比力既往接收过医治的迁移性结直肠癌（mCRC）患者中，依据UGT1A1基因分型，分袂采用瑞戈非尼+伊立替康剂量递增的FOLFIRI计划与瑞戈非尼单药的疗效和平安性9。
将患者按2:1的比例实行随机分组，分袂接收瑞戈非尼+FOLFIRI医治（A组）或瑞戈非尼单药医治（B组）。两组患者口服瑞戈非尼均为每28天一个周期，从第1天到第21天，剂量均为120 mg。正在 A组中，患者依据 UGT1A1 基因型接收瑞戈非尼+伊立替康剂量递增的FOLFIRI计划医治。FOLFIRI仅正在每28天为一周期的第1天给药。厉重止境是无发扬生计期（PFS）。次要止境囊括总生计期（OS）、疾病职掌率（DCR）和不良事故（AEs）。
正在RAS野生型患者中，A组的PFS清楚更优，两组PFS分袂为6.3个月和2.1个月（P=0.003）；肿瘤部位亚组剖析显示，与B组比拟，A组左半结肠患者的中位PFS更长（3.3个月vs.2.7个月，P=0.042）。
整个来看，UGT1A1 基因分型患者，瑞戈非尼+伊立替康剂量递增FOLFIRI计划可明显刷新 PFS。RAS野生型和左半结肠癌患者的急急血液学和非血液学AE具有可比性。他日该商讨仍需进一步研商，以确认这种协同医治的获益。
伊立替康是一种水溶性喜树碱形似物，通过扰乱哺乳动物DNA 拓扑异构酶 I 而外现抗癌活性，目前已广大用于结直肠癌、肺癌、胃癌、妇科肿瘤等实体肿瘤的医治。而瑞戈非尼是一种新型众靶点的口服药物，已正在我邦照准上市用于迁移性结直肠癌的三线医治，其众靶点可增敏免疫和化疗的影响机制吸引了越来越众的商讨者深刻寻求其与化疗、免疫协同的改进计谋，以期进一步刷新mCRC患者的生计获益。正在现实使用中，伊立替康的疗效存正在较大的个人分歧。伊立替康惹起的不良反响、更加是中性粒细胞削减和迟发性腹泻正在肯定水准上范围了其临床使用。UGT1A1是插手伊立替康正在人体内失活代谢的最紧张的酶，其与伊立替康的疗效及毒性相闭。所以，有学者提出正在临床使用伊立替康时，应足够思考患者 UGT1A1 基因众态本性况，对伊立替康的医治收场实行预测，由此安排伊立替康的给药剂量，以到达个人化医治的方针。
本商讨比力了既往接收过医治的mCRC患者中，依据UGT1A1基因分型，采用瑞戈非尼+伊立替康剂量递增的FOLFIRI计划与瑞戈非尼单药的疗效和平安性，旨正在为临床医师抉择药物供给更可托的循证医学证据，进而到达精准化、个人化医治。商讨结果显示，依据 UGT1A1 基因分型，瑞戈非尼+伊立替康剂量递增FOLFIRI计划可明显刷新 PFS，而且相似RAS野生型CRC患者更适合这种协同疗法，但平安性约束也值得眷注。商讨结果提示了瑞戈非尼+伊立替康剂量递增FOLFIRI计划希望成为mCRC患者的一种医治新抉择，但仍需进一步深刻寻求。除了本项商讨外，REGTAS商讨也研商了瑞戈非尼与化疗协同的疗效及平安性。结果浮现，瑞戈非尼与TAS-102的协同计划正在DCR、PFS和OS方面发现出精良获益，且整个人群关于协同计划可耐受，提示REGTAS计划也希望成作难治性mCRC后线医治的一种新抉择。
愿望他日可能发展更众、更大范畴的商讨以寻求出最佳协同计划，为患者带来更众福音。
1. 聂畅波,叶颖雪,胡海.纳武利尤单抗协同伊匹木单抗医治MSI-H晚期结肠癌1例报道.当代肿瘤医学. 2024;32(03):540-544.
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